在古巴的革命取得完全胜利之后，切·格瓦拉（本尼西奥·德尔·托罗饰）开始造访其他各个共产主义国家。六十年代开始，切·格瓦拉访问了中国、几内亚、埃及等多个国家，所见所闻使他感觉到，自己不应该止步于古巴的胜利，有更加宏远的目标，等着他去实现…… 回国之后，切·格瓦拉与菲德尔·卡斯特罗（德米安·比齐尔饰）进行了一次深谈。切·格瓦拉正式向菲德尔·卡斯特罗表达了自己告别古巴，前往其他独裁国家继续领导人民进行战斗的愿望。菲德尔·卡斯特罗虽然非常想挽留切·格瓦拉，但他也深知自己已经无法劝阻离心已定的切·格瓦拉，于是他向切·格瓦拉表达了自己最后的意愿：他和古巴政府会继续支持切·格瓦拉以后的种种决定。 1965年10月，切·格瓦拉告别了妻子阿来达·马尔奇（凯特琳娜·桑迪诺·莫雷诺饰）和众多将他奉为神明的古巴人民，来到了战乱不断的玻利维亚，位于尼阿卡瓦苏河畔的游击队营地，正式开始了他生命中最后一次游击生涯…… 在玻利维亚的战斗生活远比他预计的要艰苦得多。政府军异常强大，玻利维亚总统雷内·巴里恩托斯将军（乔奎姆·德·阿尔梅达饰）打出高额悬赏要切·格瓦拉的人头，而游击队本身，对他这位过去从未踏上玻利维亚的外国人也倍加警惕。美国政府这时更派遣中央情报局人员进入玻利维亚帮助雷内·巴里恩托斯训练军队，其中包括专门应付丛林游击战术的特种部队，一切针对的都是切·格瓦拉。 处于玻利维亚共产党高层猜疑之下的切·格瓦拉，只能寻求菲德尔·卡斯特罗的帮助。可惜远在古巴的菲德尔·卡斯特罗，并不清楚玻利维亚的时局，只凭玻利维亚共产党的一面之词，尚以为切·格瓦拉在玻利维亚一切安好。CIA与雷内·巴里恩托斯都得知除掉切·格瓦拉的重要性，因此他们继续开始安插人员到玻利维亚共产党内部，获知切·格瓦拉的行动。 切·格瓦拉面临内忧外患，而他的信念，能否一直不动摇的贯彻下去呢？